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플루티카손푸로에이트, 빌란테롤트리페나테이트

특허의 개요

발명의 명칭 FORMULATION FOR INHALATION COMPRISING A GLUCOCORTICOID AND A BETA 2-ADRENORECEPTOR AGONIST
출원번호(출원일) 2003-702732 (2003-02-04)
공개번호(공개일) 1471895 (2004-11-03)
등록번호(등록일) 1471895 (2008-05-28)
존속기간 만료일 2023-02-04
권리자 GLAXO GROUP LTD
대표청구항 A pharmaceutical formulation for administration by inhalation comprising a compound of formula (I), wherein the compound of formula (I)

is 6α.9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-[(4-methyl-1.3-thiazole-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S-fluoromethyl ester or a salt or solvate thereof together with a long-acting β2-adrenoreceptor agonist which is salmeterol or formoterol or a compound of formula (M):

or a salt or solvate thereof, wherein: m is an integer of from 2 to 8; n is an integer of from 3 to 11, with the proviso that m + n is 5 to 19,
R11 is -XSO2NR16R17 wherein X is -(CH2)p- or C2-6 alkenylene;
R16 and R17 are independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C3-7cydoalkyl. C(O)NR18R19, phenyl, and phenyl (C1-4alkyl)-,
or R18 and R17, together with the nitrogen to which they are bonded, form a 5-, 6-, or 7- membered nitrogen containing ring, and R18 and R17 are each optionally substituted by one or two groups selected from halo, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, hydroxy-substituted C1-6alkoxy, -CO2R18, -SO2NR18R19, -CONR18R19, -NR18C(O)R19, or a 5-, 6- or 7-membered heterocylic ring;
R18 and R19 are independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, phenyl, and phenyl (C1-4alkyl)-; and
p is an integer of from 0 to 6, preferably from 0 to 4;
R12 and R13 are independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, halo, phenyl, and C1-6haloalkyl; and
R14 and R15 are independently selected from hydrogen and C1-4alkyl with the proviso that the total number of carbon atoms in R14 and R15 is not more than 4 which formulation has a therapeutically useful effect in the treatment of asthma or COPD over a period of 24 hours or more.

판례서지사항

사건번호 03702732.3-1216
선고일 2011-04-27
사건의 종류 무효
원고 Norton Healthcare Limited
피고 GLAXO GROUP LIMITED
특허번호 1471895
국가 유럽
판결결과 기각
선행문헌 1. 국제출원공개공보 WO 02/12266
2. Naedela-Risha et al.: Dual components of optimal asthma therapy: scientific and clinical rationale for the use of long acting beta-agonists with inhaled corticosteroids, JAOA 101(9) pp526-522 (September 2001)
3. Stoloff et al: Combination Therapy with Inhaled Long Acting beta2-Agonists and Inhaled Corticosteroids: A paradigm Shift in Asthma Management, Pharmacotherapy 22(2) pp 212- 26 (February 2002)
유효성분
첨부파일 2017_pan_txt_24.pdf

사건의 경과

● 원고는 유럽특허 1471895호가 명세서 기재요건을 만족하지 않고, 신규성 및 진보성이 결여된다는 이유로 이의신청을 제기하였다.
● 재판부는 본건 특허발명이 플루티카손 푸로에이트 및 살메테롤의 조합(구성 1) 및 플루티카손 푸로에이트 및 포모테롤의 조합(구성 2)을 포함하며 우선권의 기초가 된 출원에는 구성 1만 개시되어 있는 것으로 판단하였다. 따라서 우선권의 효력을 받지 않는 구성 2만 선행문헌에 의해서 진보성이 부정되는 것으로 판단하였고, 본건 특허는 구성 2를 삭제보정한 보정안 1(Auxiliary Request 1)에 따라 존속되는 것으로 판결하였다.

판결 내용

□ 본건 특허의 특징
❍ 본 발명은 안드로스탄계의 항염증 및 항알레르기 화합물 및 β2-아드레날린 수용체 작용제의 신규 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
❍ 본건 특허의 청구항에는 모체 구조식 1로 표현되는 안드로스탄계 화합물 중 6α.9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-[(4-methyl-1.3-thiazole-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S-fluoromethyl ester(플루티카손 푸로에이트)와 함께, 모체 구조식 M으로 표현되는 장시간 작용형 베타2-아드레날린 수용체 작용제(long-acting β2-adrenoreceptor agonist, LABA), 특히 살메테롤테롤 또는 포모테롤을 포함하는 흡입 투여용 의약 제제가 기재되어 있다.

□ 원고의 주장

❍ 본건 특허는 명세서 기재불비에 해당한다.
­ 본건 특허는 플루티카손 푸로에이트 및 LABA를 포함하는 흡입 투여용 의약 제제에 관한 것이나 유럽 판례 T972/04의 판결내용과 같이, 원출원(국제출원)에 두 성분의 조합이 명확하게 기재되어 있지 않음에도 불구하고 본건 특허와 같이 두 가지 활성성분을 포함하는 제제를 청구범위에 기재한 것은 신규사항의 추가에 해당한다.
­ 본건 특허의 원출원의 청구항에는 플루티카손 푸로에이트의 모체 구조식 1과, 살메테롤 또는 포모테롤 등을 포함하는 LABA의 모체 구조식 M이 각각 별개로 기재되어 있으므로, 통상의 기술자는 별개의 모체 구조식으로부터 파생되는 다양한 화합물의 리스트로부터 플루티카손 푸로에이트와 살메테롤 또는 포모테롤을 선택해야만 본건 특허에 이를 수 있다. 또한, 본건 특허의 청구항 1, 15 및 16은 천식과 COPD에 24시간 이상 치료효과를 갖는 플루티카손 푸로에이트와 LABA를 포함하는 조성물을 기재하고 있으나, 해당 조합의 약리효과는 명세서에 기재되어 있지 않으므로, 본건 특허는 통상의 기술자가 실시할 수 있을 정도로 발명의 설명의 기재가 충분하지 않은 것이다.
❍ 본건 특허는 신규성이 인정되지 않는다.
­ 문헌 1은 플루티카손 푸로에이트를 개시하고 있으며(청구항 22), 문헌 1의 13면에는 모체화합물 1과 살메테롤 또는 포모테롤 등의 조합이 제시되어 있다. 따라서 본건 특허는 문헌 1에 의해서 신규성이 인정되지 않는다.
❍ 본건 특허는 우선권이 인정되지 않는다.
­ 본건 특허의 우선권의 기초가 되는 출원에는 플루티카손 푸로에이트와 LABA가 각각 개시되어 있을 뿐 두 성분의 조합이 제시되어 있지 않다. 따라서 두 성분의 조합을 구성으로 하는 본건 특허에는 우선권의 효력이 인정될 수 없다.

❍ 본건 특허는 진보성이 인정되지 않는다.
­ 통상의 기술자는 문헌 2의 플루티카손 프로피오네이트로부터 본건 특허의 플루티카손 푸로에이트를 용이하게 도출할 수 있다. 또한 발명의 효과와 관련한 본건 명세서의 기재에 따르면, 플루티카손 푸로에이트보다 플루티카손의 IC50값이 더 낮은 것으로 나타나기도 하며, 플루티카손 푸로에에트와 LABA와의 조합으로 인한 시너지 효과는 제시되어 있지 않다. 즉, 본건 특허발명의 구성은 문헌 2로부터 용이하게 도출할 수 있으며 그 현저한 효과도 인정되지 않는 것이다.

□ 판결의 주요 내용
❍ 본건 특허는 신규사항의 추가가 아니다.
­ 원출원의 청구항 8 및 20은 모체 구조식 1에서 파생되는 플루티카손 푸로에이트를 구체적으로 개시하고 있으며, 원출원의 청구항 1 및 12는 모체 구조식 1의 화합물 및 LABA의 조합을 개시하고 있다.
­ 또한 원출원의 실시예 45는 플루티카손 푸로에이트 및 LABA로 구성된 미세건조분말 조성물을 나타내고 있으며, 실시예 47도 두 구성을 포함하는 에어로졸 제제를 개시하고 있다. 더욱이 원출원 명세서 6 내지 7면에는 모체 구조식 1의 화합물 가운데 보다 바람직한(highly preferred) 화합물은 플루티카손 푸로에이트이며, 바람직한 LABA는 살메테롤과 포모테롤이라고 기재되어있다.
­ 즉 원출원에는 모체 구조식 1의 화합물 중 플루티카손 푸로에이트가 가장 선호되는 점, 플루티카손 푸로에이트와 LABA를 조합하여 제제를 만들 수 있는 점 및 살메테롤과 포모테롤이 선호되는 LABA에 해당하는 점이 기재되어 있으므로, 본건 특허발명은 원출원으로부터 직접적이고 명확하게 도출될 수 있는 것이며, 신규사항의 추가가 아니다.
❍ 본건 특허는 발명의 설명의 기재가 불충분하지 않다.
­ 본건 특허 청구항 1, 15 및 16에 개시된 제제의 치료효과와 관련하여, 명세서에는 항염증 또는 항알레르기 활성의 일반적인 평가법인 글루코코르티코이드 작용제 활성 in vitro 기능 어세이 평가 결과 플루티카손 푸로에이트는 1nM 미만의 EC50값을 나타낸 점이 기재되어 있다.

­ 또한 래트에 대하여 정맥 내(IV) 투여 및 경구 투여 후 약물 동태를 관측한 결과, 플루티카손 푸로에이트는 플루티카손 프로피오네이트보다 더 낮은 혈장 클리어런스를 나타냈으며, 플루티카손 프로피오네이트는 출원일 당시 당업자에게 호흡기 질환 치료제로 널리 알려져 있었던 것이다.
­ 상기 실험결과에 대한 기재는 본건 특허의 제제가 천식 및 COPD에 약리효과를 갖는다는 점을 입증하기에 충분한 것이므로, 본건 특허는 통상의 기술자가 실시할 수 있을 정도로 충분하고 명확하게 기재된 것이다.
❍ 본건 특허는 신규성이 인정된다.
­ 문헌 1은 천식 등 알레르기 질환의 치료용도로 구조식 1의 안드로스탄계 화합물을 제시하고 있으며, 문헌 1의 13면에는 베타 2-아드레날린 수용체 작용제로 살메테롤과 포모테롤이 예시되어 있다. 그러나 문헌 1에는 플루티카손 푸로에이트와 살메테롤 또는 포모테롤의 조합이 직접적으로 개시되어 있지는 않다. 또한 문헌 1에는 본건 특허 청구항 1의 흡입 투여용 제제와 천식이나 COPD의 치료를 위해 1일 1회 투여하는 방법도 개시되어 있지 않다. 따라서 본건 특허는 문헌 1에 의해서 신규성이 부정되지 않는다.
­ 문헌 2 및 3은 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤 또는 포모테롤을 함유하는 천식 치료제에 관한 것이며, 플루티카손 프로피오네이트는 본건 특허의 플루티카손 푸로에이트와 별개의 성분에 해당한다. 따라서 상기 문헌에 의해서 본건 특허의 신규성이 부정되지 않는다.
❍ 우선권에 대한 판단
­ 본건 특허는 2002년 2월 4일 출원된 미국출원 10/066961호를 기초로 하여 우선권을 주장하였다. 본건 특허는 플루티카손 푸로에이트와 살메테롤 또는 플루티카손 푸로에이트와 포모테롤의 조합을 활성성분으로 하는 의약제제에 관한 것인데, 우선권의 기초가 되는 미국출원에는 플루티카손 푸로에이트와 살메테롤의 조합만이 개시되어 있고(청구항 1, 10, 16 및 실시예 45, 47), 포모테롤과의 조합은 개시되어 있지 않은 것으로 판단된다. 즉 본건 특허와 선행문헌을 비교할 때, 본건 특허의 LABA가 살메테롤에 해당하는 발명에만 우선권의 효력을 인정할 수 있다.

­ 따라서 본건 특허의 우선일(2002.02.24.) 이전에 출원되고, 우선일과 실제 출원일(2003.02.04.) 사이에 공개(2002.02.14.)된 문헌 1은 플루티카손 푸로에이트와 포모테롤과의 조합을 활성성분으로 하는 본건 특허발명에 대하여 선행문헌의 지위가 있으며 살메테롤과의 조합에 대해서는 진보성 판단의 대상이 되는 선행문헌으로서의 지위가 없다.
❍ 플루티카손 푸로에이트와 살메테롤의 조합의 진보성 판단
­ 문헌 2는 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤의 조합을 제시하고 있으나 플루티카손 프로피오네이트는 플루티카손 푸로에이트와 별개의 화합물이다. 본건 특허의 플루티카손 푸로에이트는 우선일 당시 공지되지 않은 것이었고, 치료효과와 관련해서도 기존의 플루티카손보다 우수한 효과가 인정된다. 또한 T643/96, T548/91 등의 판결내용과 같이, 약물의 설계에 있어서 약리학적 활성 화합물의 구조적 특징과 활성 간의 관련성이 명확히 알려지지 않은 경우 임의로 화학구조를 변경하는 것은 원래 화합물의 약리학적 활성 프로파일을 교란시키는 것으로 알려져 있으므로, 통상의 기술자에게 문헌 2의 플루티카손 프로피오네이트로부터 본건 특허의 플루티카손 푸로에이트를 도출하는 것은 용이하지 않다. 따라서 본건 특허에서 플루티카손 푸로에이트와 살메테롤의 조합은 문헌 2에 의해서 진보성이 부정되지 않는다.
❍ 플루티카손 푸로에이트와 포모테롤의 조합의 진보성 판단
­ 문헌 1의 청구항 22에는 플루티카손 푸로에이트와 이를 천식의 치료용도로 1일 1회 투여하는 방법이 제시되어 있다. 또한 문헌 1의 명세서 13면과 청구항 28에는 플루티카손 푸로에이트와 포모테롤을 조합하여 사용하는 방법이 제시되어 있다.

­ 비록 문헌 1에는 두 성분의 조합에 대한 치료효과가 명시되어 있지 않지만, 문헌 2의 기재에 따르면 포모테롤은 본건 특허의 출원일 당시 가장 저명한 LABA로 알려져 있었고, 문헌 1에는 1일 1회 투여를 위한 장기간 치료효과의 제공을 목적으로 포모테롤을 조합하여 사용가능한 점이 설명되어 있으므로, 본건 특허에서 플루티카손 푸로에이트와 포모테롤을 조합한 약학 제제는 진보성이 인정되지 않는다. 따라서 본건 특허는 플루티카손 푸로에이트와 포모테롤의 조합을 삭제보정한 보정안 1에 따라 존속되는 것으로 결정한다.

시사점

● 본건 특허는 플루티카손 푸로에이트와 살메테롤의 조합(구성 1) 및 플루티카손 푸로에이트와 포모테롤의 조합(구성 2)을 포함하는 의약제제에 관한 발명인데, 재판부는 본건 특허의 우선권의 기초가 되는 출원에 구성 1만이 개시되어 있고 구성 2는 포함되어 있지 않은 것으로 판단하여 구성 1에 대해서만 우선권의 효력을 인정함.
● 우선일과 실제 출원일 사이에 공개된 문헌 1은 유럽특허조약 Art.54(3)의 선행문헌에 해당하여 신규성 판단에 있어서는 구성 1 및 2 모두에 대하여 선행기술의 지위가 인정되었지만 진보성 판단에 있어서는 우선권의 효력을 받지 않는 구성 2에 대해서만 선행기술로 인정된 사례임.
● 특정 화합물을 구성으로 포함하는 의약제제 발명의 진보성을 판단할 때, 선행문헌에 특허발명의 화합물과 화학구조가 유사하고 의약용도가 동일한 화합물이 개시되어 있다고 하더라도, 활성 화합물의 구조적 특징과 활성 간의 관련성이 명확히 알려지지 않은 경우 임의로 화학구조를 변경하는 것은 원래 화합물의 약리학적 활성 프로파일을 변동시키는 것으로 공지되어 있으므로, 통상의 기술자가 구조가 유사한 선행문헌의 화합물로부터 특허발명의 화합물을 용이하게 도출할 수는 없다고 판단함.